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孙金鹏/高宁团队合作揭示了痒觉感知的分子机制

2021年11月17日,国际学术期刊Nature在线发表了孙金鹏团队和高宁团队合作的研究论文“Structure, function and pharmacology of human itch receptor complexes”。 该研究中,研究团队首先对痒觉受体MRGPRX2对多肽和过敏性药物的感知药理学进行了详细的表征。进一步团队利用单颗粒冷冻电镜技术解析了不同配体作用下痒觉受体MRGPRX2与Gi蛋白三聚体复合物的结构,发现了痒觉受体非常独特的配体识别口袋;并结合生化和细胞实验揭示了痒觉受体识别不同配体的通用机制,发现了痒觉受体特有的激活方式,该研究系统揭示了痒觉感知的分子机制,为靶向痒觉受体的药物开发提供理论及结构基础。

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不同配体作用下痒觉受体MRGPRX2与Gi蛋白三聚体复合物的结构

感觉是人类感知外界的基本反应及复杂认知活动的基础。人类为了更好的适应周围环境,进化出多种感觉系统,包括痛觉, 听觉,视觉,嗅觉,温度,机械力,痒觉等。动物出现四肢后,伴随着抓挠行为产生了一类专门感知痒觉、疼痛和炎症的受体,称为Mas-related G protein coupled receptors (MRGPRs)。 MRGPRs属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族,在啮齿动物和人类中约有50名成员,人源中分为八个亚家族,其中MRGPRX2主要分布在肥大细胞(mast cell)中,它可以感知包括聚阳离子化合物和多肽等多种分泌素(secretagogues)引发肥大细胞脱颗粒反应,进而引起假过敏反应(pseudoallergic reactions)。虽然瘙痒可以引发抓挠行为,对机体起到防御保护作用,但受体过度激活会导致过敏、炎症、等多种疾病的发生。因此从分子层面解析MRGPRX2如何识别不同的配体并激活下游通路,对于理解痒觉感知产生的机制及靶向该受体的新药研发具有重要意义。

研究团队发现与传统GPCR不同,MRGPRX2有着较浅的结合口袋;揭示了MRGPRX2 识别多聚阳离子化合物及短肽的通用机制,发现了MRGPRX2 独特的激活机制。该研究分别从原子分辨率和药理学深度阐释了痒觉受体家族感知致痒物并进行信号转导的分子机制,建立了痒觉感知的重要生化理论基础,为止痒药物研发提供了重要的理论和实验依据。

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MRGPRX2受体识别配体的通用机制

博士后李余博士,杨帆教授,博士生郭璐璐、张超等以及王国鹏博士为本文的共同第一作者,孙金鹏教授和高宁教授为本论文共同通讯作者。本研究得到国家重点研发计划基金、国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金及山东省自然科学基金的支持。孙金鹏教授课题组长期从事GPCR信号转导和功能的研究,提出了GPCR受体磷酸化编码的功能及时序学说,多聚脯氨酸码头分选理论,与合作者一起发现了AT1R受体的内源性配体,发现并鉴定了糖皮质激素的膜受体等,近期文章以通讯和共通讯连续发表在 (NCB, 2018,Sep), (Nature,2020,Nov), (Nature,2021,Jan), (Cell, 2021,Mar)等。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41586-021-04077-y


(基础医学院)